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揭示癌癥基因組的考古景觀

發布時間:2019-10-16 18:00:51

        自“國家癌癥法案”通過以來的40年間進行的廣泛研究揭示了一些巨大的癌癥復雜性。現在我們知道,眾所周知的“癌癥”實際上是由數百種不同的疾病組成。癌癥的外觀或器官(例如肺癌,乳腺癌或結腸癌)的傳統分類正在讓位于對這些疾病的分子和遺傳理解。本月發表的三項研究強調了基因組學在闡明導致正常細胞癌變的遺傳和表觀遺傳變化方面的巨大潛力,并指導了更有效的診斷和治療的發展。

        從根本上說,癌癥的特征在于基因表達的改變。這可能是由于單個細胞基因組DNA的突變或變化造成的; 這些突變改變了細胞內的基因表達,使其不受控制地分裂并在體內擴散。這些突變可被繼承但更通常獲取自發從錯誤中DNA復制,慢性感染與某些類型的病毒,以及環境因素和生活方式的選擇,包括暴露于某些化學物質或UV光。因此,每個腫瘤的基因組代表了癌癥細胞在患者生命周期中積累的所有突變的豐富而全面的考古記錄。然后可以挖掘這些記錄以獲得關于腫瘤的起因和發展的信息。

        在自然界發表的具有里程碑意義的合作努力中,主要位于英國和加拿大的乳腺癌國際聯盟分子分類學(METABRIC)的研究小組對乳腺癌的基因組景觀進行了調查。他們通過檢查來自近2000名患者的樣本進行了長期臨床隨訪。如此龐大的數據集前所未有的統計能力為研究人員提供了尋找遺傳和獲得的DNA改變對乳腺癌轉錄組影響的機會- 這是癌癥中活躍表達的所有基因的快照。

        利用這些信息,研究人員發現了幾種新的基因突變,以及癌癥基因與控制細胞內生長或其他功能的信號通路之間的關系。這些數據揭示了特定突變如何參與乳腺癌的發展和進展。

        值得注意的是,他們還發現了10個不同的乳腺癌亞組,代表不同的疾病,這些疾病將某些基因組特征與患者的不同疾病結果聯系起來。從臨床角度來看,這種遺傳洞察力在為更好的診斷鋪平道路方面具有無法估量的作用,可以根據癌癥的特定特征定制治療的類型,持續時間和頻率。這意味著最終可以確定哪些患者將從強化臨床隨訪和預防性治療中獲益最多,以最大限度地減少疾病復發的機會。它還可以使一些患者免于他們不需要的治療的不愉快的影響。這組作者說,這項研究提供了一個理解DNA變化的框架“

        然而,事實證明,DNA突變可能不是癌癥的唯一煽動者。由凱斯西儲大學的研究人員領導并發表在“ 科學”雜志上的另一項研究使用不同的基因組數據類型來鑒定促進結腸癌發展的表觀遺傳增強子。這很有趣,因為表觀基因組作用于基因組和環境因素之間的交叉點,這些因素可以將DNA暴露于化學標簽。與改變DNA本身序列的遺傳密碼中的突變不同,表觀遺傳修飾 - 以控制基因表達模式的方式標記基因組的化學標簽 - 可能是可逆的。

        篩選內含子和基因間DNA - 不編碼蛋白質序列的DNA片段,迄今為止基本上被忽略了 - 研究人員尋找表觀遺傳標記,這些標記在調節基因表達中起到開關作用。對這些標記的分析揭示了數千個具有表觀遺傳修飾的位點的位置,所述表觀遺傳修飾在來自正常細胞和癌細胞的DNA之間不同。總之,它們強烈預測基因表達的變化,可以使結腸癌平衡。

        更重要的是,這種表觀遺傳圖譜包含了大多數已知會使個體易患結腸癌的遺傳變異。這表明,除了DNA變體的影響之外,對結腸癌的易感性可能部分是由于表觀遺傳修飾引起的基因表達的差異。此外,這些表觀遺傳變化始終存在于疾病不同階段的不同患者的多個結直腸腫瘤中,從早期和晚期腫瘤到肝轉移。因此,結腸癌的表觀遺傳地形特征似乎比DNA變體的遺傳景觀更加均勻,并且可能提供更嚴格的定義結腸癌亞組的方法。

        總之,這兩項研究強調了編制關鍵基因組和表觀基因組變化綜合目錄的重要性,以便更準確地分類和了解不同癌癥的進展。

        這樣的目錄對于確定治療目標也很重要。因為并非所有的癌癥都是平等的 - 至少在遺傳上 - 從以器官為重點轉向以基因為中心的方法已經深刻地影響了癌癥治療的發展。基因組信息已經用于靶向治療,例如藥物曲妥珠單抗(赫賽汀),用于治療具有侵襲性Her2過表達乳腺腫瘤的患者。盡管如此,并非所有患者都可以以相同的方式對相同的治療作出反應,促使對不同治療方法的研究。在“ 科學轉化醫學”雜志上發表的一篇報告中,中國中山大學的科學家首次研究了小干擾RNA(siRNAs)作為抗癌藥物的潛在應用。

        小干擾RNA(siRNAs),DNA的近似化學表親,是為研究人員提供關閉特定基因的方法的分子。使用人類乳腺癌的小鼠模型,作者表明,關閉PLK1基因可以抑制腫瘤在小鼠體內的生長和擴散,并提高存活率。此外,與使用單獨的siRNA處理相比,使用不同siRNA的混合物來沉默促進腫瘤細胞生長的多個基因,增強的抗腫瘤活性。

        重要的是,這種方法不會引發不必要的副作用,如非特異性炎癥反應或毒性。在開發,優化和測試這種方法方面還有許多工作要做。然而,使用siRNA來關閉腫瘤細胞中特定的生長促進基因為患者的個體化癌癥治療提供了通用和有希望的途徑。

        雖然將這些研究結果帶入診所還為時尚早,但癌癥基因組學的研究正在推進個性化醫學的發展。通過改進測序技術,檢測癌癥基因組并根據其遺傳特征對腫瘤進行分類的能力,而不僅僅是其外觀或器官來源,最終將為患者提供個性化診斷。反過來,這將有助于確定針對特定癌癥的遺傳和表觀遺傳特征的最有效療法。

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